Преподобный Варнава Ветлужский был священником в одном из храмов Устюга, в XIII-XVI веках находившегося на границе русских земель и часто подвергавшегося нападениям со стороны живших рядом племен. В XV — первой половине XVI века на город регулярно совершали набеги ветлужские черемисы. Одним из наиболее опустошительных был набег 1417 года, как полагают, именно после него Варнава Ветлужский, по-видимому овдовев, принял иноческий постриг и отправился на реку Ветлугу.

Варнава поселился в нижнем течении Ветлуги, на возвышенности на правом берегу, позднее получившей название Красная гора. Вероятно, его подвижнический образ жизни оказывал большое влияние на местных жителей. Со временем вместе с ним поселились другие люди — русские переселенцы или крещеные черемисы. Согласно житию, Варнава Ветлужский прожил на Ветлуге 28 лет "Богу работая в псалмопении и молитвах, питаясь былием и вершием дубовым". Был погребен на вершине Красной горы.

По преданию, в 1439 году, перед тем, как поселиться на реке Унже, сюда приходил за наставлениями и поучениями преподобный Макарий (память 25 июля / 7 августа).

Преподобный Варнава скончался в глубокой старости, как считается, 24 июня 1445 года.

В 1639 году патриарх Иоасаф I направил в обитель на Ветлугу игумена Макариева Желтоводского монастыря Пафнутия, которому иноки Варнавиной пустыни поведали "многие повести" о случаях чудотворений и представили "бывших исцелений писания", которые Пафнутий взял с собой в Москву; в том же году Варнава Ветлужский был канонизирован к общецерковному почитанию.